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Enzymes. Applications des inhibiteurs réversibles et irréversibles
تطبيقات في مجال المثبطات الأنزيمية العكسية و غير العكسية

Dans le cas des inhibiteurs d'enzymes (مثبطات الأنزيمات), plusieurs applications sont disponobles dont les sulfamides, méthotrexate et les antiviraux.


Inhibiteurs réversibles. Exemples et applications

Exemples et application d'inhibiteurs compétitifs.

Un grand nombre de médicaments sont des inhibiteurs compétitifs. Leur développement est facilité par l'identification d'une enzyme cible, sa purification et sa cristallisation. La connaissance précise de la structure tertiaire tridimensionnelle) permet l'adaptation des substances inhibitrices au site actif de façon plus précise. Ceci permet la diminution des risques d'effets indésirables sur des enzymes apparentées. Cette même approche permet de développer des inhibiteurs irréversibles (inactivateurs).

En chimiothérapie on choisit les inhibiteurs de faible Ki pour bloquer une activité enzymatique de conséquences néfastes pour un organisme. En effet, plus le Ki est faible plus l'inhibiteur est intimement lié à l'enzyme (Constante KA (cte d'association) très élevée pour le cmplexe EI).

Exemples de médicaments inhibiteurs réversibles d'enzymes:
Les sulfamides. Ces antibiotiques sont largement utilisés en thérapeutique anti-infectieuse.

Vidéo sur les inhibiteurs compétitifs (interactions avec l'enzymes, équation de vitesse, représentations graphiques, Exemples d'applications)

Inhibiteur compétitif. Version Ar

Etant des analogues de l'acide p-aminobenzoïque, les sulfamides entrent en compétition avec ce substrat lors de la biosynthèse de l'acide folique nécessaie pour la croissance des bactéries. Les sulfamides ne sont pas nocifs pour l'Homme qui ne synthétise pas l'acide folique.

sulfamides. Inhibiteurs competitifs

Vidéo: AZT et Sulfamides (Version Fr)

Version Ar: AZT et Sulfamides

Le méthotrexate.
Cette substance est un médicament anticancéreux. Il est analogue structural du tétrahydrofolate et inhibiteur compétitif puissant de la dihydrofolate réductase (DHFR) sur laquelle il se fixe 1000x mieux que le substrat naturel. La DHFR catalyse la réaction 7,8-dihydrofolate + NADPH ------> 5,6,7,8-tetrahydrofolate + NADP+. Le produit tetrahydrofolate est nécessaire pour la synthèse d'autres molécules comme les purines.

dihydrofolate réductase et  méthotrexate


Le sildenafil citrate (Viagra®) est un analogue du cGMP et en conséquence un inhibiteur compétitif de la phosphodiesterase de type 5 spécifique du cGMP (PDE5). Il augmente l'effet du signal transmis par le NO dans les corps caverneux du pénis et renforce l'érection. Comme l'inhibiteur est également actif sur PDE1 (>80x), PDE2, PDE3, PDE4 (>1000x) et PDE6 (10x), il a des effets secondaires. En effet, PDE3 et PDE6 sont impliquées, respectivement, dans la contraction cardiaque et la vision des couleurs.

Zanamivir (Relenza®), utilisé par inhalation, et GS4104 (Tamiflu®) forme utilisable oralement de la substance active, GS4071, sont des inhibiteurs compétitifs (KI < 1 nM) de la neuraminidase du virus de la grippe. Le virus a besoin de cet enzyme pour se détacher de la cellule qui l'a produit.

Les 'inhibiteurs digestifs' des plantes. Ils inhibent la digestion du tissu végétal par les protéases et les amylases des herbivores. Ce sont des inhibiteurs de protéases et d'amylases. En affectant les inhibiteurs des protéases, amylases, la cuisson peut augmenter la digestibilité des aliments.



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Antiviraux:

antiviraux. Inhibiteurs competitifs

Exemples et application d'inhibiteurs irreversibles

Comme pour le cas des inhibiteurs compétitifs, la connaissance de la structure et des propriétés physico-chimiques d'une enzyme permet de développer plusieurs inhibiteurs irreversibles correspondants. En chimiothérapie, l'effet des inhibiteurs irréversibles est plus durable. En effet, l'activité enzymatique est bloquée, jusqu'à ce que l'organisme aie de nouveau resynthétisé l'enzyme. Les inhibiteurs réversibles peuvent être rapidement perdus par dilution et l'enzyme retrouve donc son activité.
les procédures suivies pour le développement et l'application de plusieurs inhibiteurs comme les inhibiteurs de la protéase du VIH et le Viagra sont disponibles sur internet.
Exemples de médicaments qui sont des inhibiteurs irréversibles:
La pénicilline. Ce médicament est un inhibiteur irréversible qui modifie de manière covalente la transpeptidase des bactéries entravant ainsi leur croissance (les empêchant ainsi de construction des parois) et leur développement (division).
L'aspirine. Cet anti-inflammatoire modifie chimiquement la cyclooxygénase et empêche ainsi la synthèse de prostaglandines, signaux d'inflammation (voir prostaglandines, cyclooxygenase et aspirine).
les gaz de combat. Ces gaz sont des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase qui est nécessaire pour inactiver le neurotransmetteur acétylcholine.


Vidéo: Aspirin and Sarin as irreversible enzyme inhibitors (Ar) الأسبيرين و السارين، مثبطات أنزيمية غير عكسية:


بعض تطبيقات المثبطات الأنزيمية غير العكسية

من أشهر المثبطات غير العكسية، غاز الأعصاب المستخدم في الحروب الكيميائية (مثل غاز السارين، Sarin)، ومركبات فسفورية أخرى (إيزوفلوروفات، Isofluorophate) المستخدمة كمبيدات حشرية (أنظر الرسم التالي).

هكذا، يعتبر مركب ديإيزوبروبيل فلوورفسفات(Diisopropyl fluorophosphate, DFP) مثبط غير عكسي لأنزيم أسيتيل كولين إستيراز (Acétylcholinestérase) الذي يتحكم في كمية الأسيتيل كولين (Acétylcholine)، الناقل العصبي (Neurotransmetteur) الذي ينظم النشاط العضلي.  يقوم أنزيم أسيتيل كولين إستيراز بتفكيك (حلمأة) الأسيتيل كولين إلى أسيتات و كولين، مانعا تجمعه و ضامنا لعودة الراحة بعد النشاط. من بين أعراض المثبط السم، التشنجات العضلية المؤدية إلى الموت الحتمي.

DFP, Sarin

يلتصق مركب DFP نهائيا بمجموعة الهيدروكسيل للسيرين، حمض أميني حيوي في الموقع النشيط للأنزيم (أنظر الرسم التوضيحي التالي).

DFP action

Vidéo (Ar): Sarin gaz, an irreversible enzyme inhibitor of acethylcholinesterase غاز الأعصاب، السارين، مثبط أنزيمي غير عكسي للأستيل كولين إستيراز


علاوة عن أنزيمات الأسترة (Estérases)، بإمكان DFP أن يرتبط كذلك بوحدات السيرين التي تتوفر بالموقع النشيط لأنزيمات هدم البروتين (Protéases)، مثل التريبسين (Trypsine) و الكيموتريبسين (Chymotrypsine).

يستلهم التثبيط غير العكسي للأنزيمات، العديد من التطبيقات في ميدان صناعة الأدوية. هكذا،  تأتي الأسبيرين (Aspirine)، الدواء الأكثر شعبية في علاج أعراض الحمى، كمثبط غير عكسي لأنزيم سيكلوأكسيجناز(Cyclo-oxygénase, COX).

Aspirin

يتدخل أنزيم COX في تخليق البروستاغلاندين (Prostaglandine) المسبب للحمى و الالتهاب، انطلاقا من حمض الأراشيدونيك (Acide arachidonique)، الناتج نفسه عن تحلل الدسم الفسفورية (Phospholipides). تقوم الأسبيرين، و التي هي حمض خلات الصفصافي (Acide acétylsalicylique) بلصق لا رجعي لطرف خلات (Acétate) من المثبط فوق وحدة السيرين (Sérine) الموجودة بالموقع النشيط للأنزيم، التي تصبح معطلة، نهائيا. تظهر الصورة التالية بعض بنيات الأنزيم المعطل.

المزيد في كتاب 'علوم الحياة. بروتينات و أنزيمات'، 2013، م. بعزيز


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Inhibiteurs des enzymes. Applications