Enzymes. Applications des inhibiteurs réversibles

Les enzymes, catalyseurs biologiques, sont essentielles pour la vie. Connaître comment elles assurent la catalyse renvoie à l'élucidation de leurs mécanismes, sans oublier que cela se passe par le contact du substrat avec l'enzyme à travers quelques acides aminés qui constituent le 'site actif'. Dans le cas de plusieurs substrats, le suivi de la catalyse homogène (cinetique) permet d'élucider en détail le comportement de l'enzyme et déterminer les paramètres cinétiques correspondants. L'effet des inhibiteurs reversibles sur le déroulement de l'activité enzymatique est tributaire des complexes que l'enzyme forme avec ces modulateurs.

BIOCHIMIE 3. ENZYMOLOGIE
1.4.5. INHIBITEURS. EXEMPLES ET APPLICATIONS

1.4.5.1. Exemples et application d'inhibiteurs compétitifs.

Un grand nombre de médicaments sont des inhibiteurs compétitifs. Leur développement est facilité par l'identification d'une enzyme cible, sa purification et sa cristallisation. La connaissance précise de la structure tertiaire tridimensionnelle) permet l'adaptation des substances inhibitrices au site actif de façon plus précise. Ceci permet la diminution des risques d'effets indésirables sur des enzymes apparentées. Cette même approche permet de développer des inhibiteurs irréversibles (inactivateurs). En chimiothérapie on choisit les inhibiteurs de faible Ki pour bloquer une activité enzymatique de conséquences néfastes pour un organisme. En effet, plus le Ki est faible plus l'inhibiteur est intimement lié à l'enzyme (Constante KA (cte d'association) très élevée pour le cmplexe EI).

Exemples de médicaments inhibiteurs d'enzymes:
Les sulfamides. Ces antibiotiques sont largement utilisés en thérapeutique anti-infectieuse. Etant des analogues de l'acide p-aminobenzoïque, les sulfamides entrent en compétition avec ce substrat lors de la biosynthèse de l'acide folique nécessaie pour la croissance des bactéries. Les sulfamides ne sont pas nocifs pour l'Homme qui ne synthétise pas l'acide folique.

Le méthotrexate.
Cette substance est un médicament anticancéreux. Il est analogue structural du tétrahydrofolate et inhibiteur compétitif puissant de la dihydrofolate réductase (DHFR) sur laquelle il se fixe 1000x mieux que le substrat naturel. La DHFR catalyse la réaction 7,8-dihydrofolate + NADPH ------> 5,6,7,8-tetrahydrofolate + NADP+. Le produit tetrahydrofolate est nécessaire pour la synthèse d'autres molécules comme les purines.

Le sildenafil citrate (Viagra®) est un analogue du cGMP et en conséquence un inhibiteur compétitif de la phosphodiesterase de type 5 spécifique du cGMP (PDE5). Il augmente l'effet du signal transmis par le NO dans les corps caverneux du pénis et renforce l'érection. Comme l'inhibiteur est également actif sur PDE1 (>80x), PDE2, PDE3, PDE4 (>1000x) et PDE6 (10x), il a des effets secondaires. En effet, PDE3 et PDE6 sont impliquées, respectivement, dans la contraction cardiaque et la vision des couleurs.

Zanamivir (Relenza®), utilisé par inhalation, et GS4104 (Tamiflu®) forme utilisable oralement de la substance active, GS4071, sont des inhibiteurs compétitifs (KI < 1 nM) de la neuraminidase du virus de la grippe. Le virus a besoin de cet enzyme pour se détacher de la cellule qui l'a produit.

Les 'inhibiteurs digestifs' des plantes. Ils inhibent la digestion du tissu végétal par les protéases et les amylases des herbivores. Ce sont des inhibiteurs de protéases et d'amylases. En affectant les inhibiteurs des protéases, amylases, la cuisson peut augmenter la digestibilité des aliments.

Antiviraux:

1.4.5.2. Exemples et application d'inhibiteurs irreversibles

Comme pour le cas des inhibiteurs compétitifs, la connaissance de la structure et des propriétés physico-chimiques d'une enzyme permet de développer plusieurs inhibiteurs irreversibles correspondants. En chimiothérapie, l'effet des inhibiteurs irréversibles est plus durable. En effet, l'activité enzymatique est bloquée, jusqu'à ce que l'organisme aie de nouveau resynthétisé l'enzyme. Les inhibiteurs réversibles peuvent être rapidement perdus par dilution et l'enzyme retrouve donc son activité.
les procédures suivies pour le développement et l'application de plusieurs inhibiteurs comme les inhibiteurs de la protéase du VIH et le Viagra sont disponibles sur INTERNET. C'est le cas, par exemple, du site 'The Rational Basis of Drug Design' (Finch University of Health Sciences/Chicago Medical School).
Exemples de médicaments qui sont des inhibiteurs irréversibles:
La pénicilline. Ce médicament est un inhibiteur irréversible qui modifie de manière covalente la transpeptidase des bactéries entravant ainsi leur croissance (les empêchant ainsi de construction des parois) et leur développement (division).
L'aspirine. Cet anti-inflammatoire modifie chimiquement la cyclooxygénase et empêche ainsi la synthèse de prostaglandines, signaux d'inflammation (voir prostaglandines, cyclooxygenase et aspirine). Plus de détail sont disponibles sur INTERNET. C'est le cas de 'Interactive Biochemistry'.
les gaz de combat. Ces gaz sont des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase qui est nécessaire pour inactiver le neurotransmetteur acétylcholine.