Cyclo-oxygénase et production de prostaglandines, agents d'inflammation.
Les
prostaglandines sont des hormones synthétisées localement et interviennent dans le processus d'inflammation. Ce sont des molécules formées à partir de l'acide arachidonique (produit de l'hydrolyse des phospholipides par la phospholipase A2) par intervention de la cyclo-oxygénase (COX) qui est une enzyme bifonctionnelle, catalysant à la fois la cyclo-oxygénation (cyclo-oxygenase) et peroxydation (peroxydase).
البروستاغلاندين هرمون يتم تصنيعه محليًا ويشارك في عملية الالتهاب و هو عبارة عن جزيئات تنبثق من الحمض الأراشيدوني الناتج عن تحلل الدهون المفسفرة بواسطة إنزيم الفسفوليباز A2). في المرحلة الثانية، يخضع الحمض الأراشيدوني هذا إلى فعل إنزيم سيكلوأكسيجناز (كوكس COX)
Les prostaglandines sont des médiateurs de l'inflammation. Elles sont synthétisées à partir des phospholipides membranaires fournissant l'acide arachidonique (acide en C20,
voir structure JMOL des acides gras) qui subit une bis-oxygénation pour avoir la prostaglandine PGG2 et une réduction de cette dernière
par peroxydation (réaction par la peroxydase).
Aspirine (أسبيرين). Inhibiteur irréversible de la Cyclo-oxygénase et médicament de l'inflammation.
La COX est inhibée par une famille de médicaments connus par les anti-inflammatoires non stéroïdins (NSAIDs: non-steroidal anti-inflammatory drugs) comme l'aspirine (acide acétylsalicylique). L'aspirine est un ester synthétisé à partir de l'acide salicylique où l'hydrogène du groupe hydroxyle -OH porté par le cycle benzénique est remplacé par un groupe acétyle -CO-CH3. L'estérification par l'acide acétique est peu rentable. De ce fait, l'emploi
de l'anhydride acétique en excès permet d'obtenir un rendement maximal.
Mécanisme d'inhibition enzymatique de la COX exercée par l'aspirine
ميكانيزم تثبيط الأسبيرين لإنزيم كوكس
L'aspirine est un donneur du groupe acétyl (devenant acide salicylique).
L'acétyl se fixe sur le groupe OH de la sérine (un acide aminé de la cyclo-oxygénase). La COX se trouve ainsi inhibée de façon irréversible (applications
des inhibiteurs).
l'acide arachidonique est libéré à partir de la membrane cellulaire, il est est attiré
dans une structure sous forme de 'canal' au niveau de la COX (enzyme) où il sera transformé. Un hème joue un rôle capital dans la catalyse. L'aspirine (acide acétylsalicylique), en fixant
sa partie acétyl sur la serine 530 inhibe, de façon irréversible, la COX. Il en résulte l'abolition des effets des prostaglandines, dont l'inflammation.
Le site actif de la cyclo-oxygénase (ici COX-1) fait intervenir l'acide aminé Glu 324 qui permet l'ionisation de Arg 120 devant fixer l'acide arachidonique (ou certains anti-inflammatoires) grâce à sa fonction carboxylique terminale. La serine Ser 530 sera acétylée lors de la liaison de l'enzyme avec l'aspirine. La tyrosine Tyr 385 joue un rôle essentiel dans la catalyse. Par interaction avec le fer de L'hème, il forme un radical tyrosyl. Les acides aminés Tyr 355 et Arg 120 constituent un rétricissement du canal hydrophobe.
Aspirin. Exercice (source: https://xray.bmc.uu.se)
Aspirin inhibits cycloxygenase in blood platelets. One of it effects is to slow blood clotting. The effects of aspirin wear off on the same time-scale as the platelets themselves are broken down (and new ones made). What kind of inhibitor is aspirin?
Answer:
Aspirin is an irreversible inhibitor of the cyclo-oxygenase. If it was a reversible
inhibitor it would be released from binding to the enzyme when the levels of free aspirin in the blood decreases as it is cleared from the body. This rate is much faster than the life-time of blood platelets. Blood platelets do not have nuclei and therefore do not synthesize new protein. The activity is restored only when new platelets
are formed with fresh and active cyclo-oxygenase.
Ces deux réactions sont catalysées par la même enzyme: la cyclo-oxygénase (COX), appelée aussi PGH synthase. La catalyse est effectuée en 6 étapes:
Cyclo-oxygénase sous plusieurs isoformes ?
La
cyclo-oxygénase (COX) est une enzyme bifonctionnelle. Elle existe sous plusieurs isoformes COX-1, COX-2, COX-3 qui sont des formes de la même enzyme. Mais diffèrent par des propriétés
catalytiques (exemple: la COX-2 préfère mieux le substrat 2-arachidonyl glycérol). Aussi la COX-1 est dite 'forme constitutive', la COX-2 est une 'forme induite'.
