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Prostaglandines et inflammation. Effet de l'aspirine (acides acétylsalicylique) sur la cyclo-oxygénase

Les prostaglandines sont des hormones synthétisées localement et interviennent dans le processus d'inflammation. Ce sont des molécules formées à partir de l'acide arachidonique (produit de l'hydrolyse des phospholipides par la phospholipase A2) par intervention de la cyclo-oxygénase (COX) qui est une enzyme bifonctionnelle, catalysant à la fois la cyclo-oxygénation (cyclo-oxygenase) et peroxydation (peroxydase).


Aspirin. Exercice (source: http://xray.bmc.uu.se)

Aspirin inhibits cycloxygenase in blood platelets. One of it effects is to slow blood clotting. The effects of aspirin wear off on the same time-scale as the platelets themselves are broken down (and new ones made). What kind of inhibitor is aspirin?

Answer:

Aspirin is an irreversible inhibitor of the cyclo-oxygenase. If it were a reversible inhibitor it would be released from binding to the enzyme when the levels of free aspirin in the blood decreases as it is cleared from the body. This rate is much faster than the life-time of blood platelets. Blood platelets do not have nuclei and therefore do not synthesize new protein. The activity is restored only when new platelets are formed with fresh and active cyclo-oxygenase.


A partir de la membrane cellulaire, l'acide arachidonique est attiré dans une structure sous forme de 'canal' au niveau de la COX où il sera transformé. Un hème joue un rôle capital dans la catalyse. L'aspirine (acide acétylsalicylique), en fixant sa partie acétyl sur la serine 530 inhibe, de façon irréversible, la COX. Il en résulte l'abolition des effets des prostaglandines, dont l'inflammation.

Les prostaglandines sont des médiateurs de l'inflammation. Elles sont synthétisées à partir des phospholipides membranaires fournissant l'acide arachidonique (acide en C20, voir structure JMOL des acides gras) qui subit une bis-oxygénation pour avoir la PGG2 et une réduction de cette dernière par peroxydation (réaction par la peroxydase).

Prostaglandines - cyclo-oxygénase. Action aspirine

Ces deux réactions sont catalysées par la même enzyme: la cyclo-oxygénase (COX), appelée aussi PGH synthase. La catalyse est effectuée en 6 étapes:

synthèse prostaglandines à partir de l'acide arachidonique. Cyclo-oxygénase et aspirine

Cyclo-oxygénase sous plusieurs isoformes ?

La cyclo-oxygénase (COX) est une enzyme bifonctionnelle. Elle existe sous plusieurs isoformes COX-1, COX-2, COX-3 qui sont des formes de la même enzyme. Mais diffèrent par des propriétés catalytiques (exemple: la COX-2 préfère mieux le substrat 2-arachidonyl glycérol). Aussi la COX-1 est dite 'forme constitutive', la COX-2 est une 'forme induite'.

Cyclo-oxygénase et médicaments inhibiteurs. Cas de l'aspirine

La COX est inhibée par une famille de médicaments connus par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (NSAIDs: non-steroidal anti-inflammatory drugs) comme l'aspirine (acide acétylsalicylique). L’aspirine est un ester synthétisé à partir de l’acide salicylique où l’hydrogène du groupe hydroxyle -OH porté par le cycle benzénique est remplacé par un groupe acétyle -CO-CH3. L’estérification par l’acide acétique est peu rentable. De ce fait, l'emploi de l’anhydride acétique en excès permet d’obtenir un rendement maximal.

aspirine. Inhibiteur de la cyclooxygenase

L'aspirine est un donneur du groupe acétyl (devenant acide salicylique). L'acétyl se fixe sur le groupe OH de la sérine (un acide aminé de la cyclo-oxygénase). La COX se trouve ainsi inhibée de façon irréversible (applications des inhibiteurs).

Le site actif de la cyclo-oxygénase (ici COX-1) fait intervenir l'acide aminé Glu 324 qui permet l'ionisation de Arg 120 devant fixer l'acide arachidonique (ou certains anti-inflammatoires) grâce à sa fonction carboxylique terminale. La serine Ser 530 sera acétylée lors de la liaison de l'enzyme avec l'aspirine. La tyrosine Tyr 385 joue un rôle essentiel dans la catalyse. Par interaction avec le fer de L'hème, il forme un radical tyrosyl. Les acides aminés Tyr 355 et Arg 120 constituent un rétricissement du canal hydrophobe.

cyclo-oxygénase + aspirine


Vidéo sur les applications des inhibiteurs irreversibles. cas de l'aspirine et du gaz sarin:


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Protéines et Enzymes, Baaziz 2013


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